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佩服於慎行操守的事，是國本之爭中於慎行的表現：此時，萬曆的長子朱常洛已經九歲，是妃子所出——但這個妃子原本不過一名宮女，萬曆當時也只是臨時起興，誰知就珠胎暗結。實際上萬歷不喜歡此妃和她這個兒子，他想立的是鄭妃所生的皇次子。
但是在大明，名分是極其重要的，“有嫡立嫡，無嫡立長”早已深入人心，萬曆自己也是這種思想的受益者。皇后無子則無嫡出，但立長又輪不到鄭貴妃所生的皇次子，萬曆不好把這一想法明說，故而遲遲不立太子。
滿朝文武見皇長子日漸長大，不能正位進學，當然非常著急。於是自萬曆十七年起，不斷有人提出立儲問題，請萬曆早建東宮。
于慎行身為禮部尚書，對此事當然義不容辭。他連疏極諫，言辭頗為激烈，萬曆非常生氣，再三降下嚴旨，貴備于慎行“以東宮要挾皇上。”
于慎行回答說:“冊立之事，是臣部職掌，我如果不說，是為失職。請皇上速決大計，我寧可棄官歸裡。”態度極其強硬，絲毫不肯妥協，因為在於慎行看來，原則就是原則，原則問題不容談判。
萬曆當然更不高興了，大罵于慎行“疑上”、“淆亂國本”，把禮部大小官員都停了傣祿。偏巧正在此時，發生了山東鄉試洩題事件，于慎行身為禮部尚書，雖然是科考的主要領導，但說起來只是有一定的領導責任，可於慎行仍然毫不猶豫地引咎辭職。
萬曆十九年九月，于慎行的辭職獲萬曆批准，于慎行遂歸隱故鄉。他家居十餘年，朝野上下多次薦他出山，萬曆皆不同意。直到萬曆三十五年，東宮已立、國本已定，廷推內閣大臣時，于慎行名列七位候選人之首。萬曆見勢不可違，才命他以原官加太子少保兼東閣大學士入閣辦事。但這時候，于慎行已經重病纏身，只能勉強到京覲見。不數日，卒於京華官邸，年六十三歲。于慎行死後，贈太子太保，諡文定。
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